从首个Bcl-2抑制剂获批看新药研发

追逐热门靶点，风险虽低但竞争激烈；选择尚未有药物上市的靶点，面临的风险程度虽难以预计，但研发成功后带来的市场效益同样不可低估。这一道新药研发选择题，让研究者左右为难。Bcl-2药物研发的整个曲折历程诠释了选择和坚持在新药研发领域的重要性。

原来“你”是这样的Bcl-2蛋白

Bcl-2蛋白知多少

Bcl-2基因（B-cell lymphoma-2）是最早发现的细胞凋亡蛋白Bcl-2家族的一员，是一种含有多个BH结构域的抗凋亡蛋白，在某些癌细胞中高度表达，选择性地发挥抗肿瘤的作用。根据不同结构，Bcl-2蛋白家族成员可分为3类：

抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-w和A1；

促凋亡蛋白，包括Bak和Bax，含有BH1～BH4 4个高度保守结构域；

只含有BH3结构域的BH3样蛋白，包括Bim、Bid、Puma、Noxa、Bad、Hrk、Bmf、bik

图1. Bcl-2抗凋亡蛋白家族成员

Bcl-2蛋白作用机制

Bcl-2家族蛋白通过与Bax形成二聚体以及自身二聚，在细胞凋亡的调控中发挥重要作用。当Bcl-2蛋白被抑制时，它与Bax形成二聚体减少，导致细胞凋亡；当Bcl-2蛋白过度表达时，它与Bax形成的杂二聚体增多，细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡，决定了细胞的生存或凋亡。

技术攻破新药研发壁垒

Bcl-2靶点难成药

Bcl-2靶点发现至今已有30余年，针对此靶点的研究亦不在少数，但是直至2016年4月，首个靶向抑制剂Venetoclax才在美国上市。Bcl-2靶点成药性难度之高，让许多药企望而却步。亚盛医药CEO杨大俊博士将其总结为3点：

第一，Bcl-2靶点的作用机制是PPI（protein-protein interaction），靶点的结合界面相对较大；

注：PPI，即两个或两个以上的蛋白质分子通过非共价键形成蛋白质复合体的过程

第二，在诸多类似作用机制（PPI）的靶点中，Bcl-2靶点结合口袋相对较大，大约有13～15个氨基酸；

第三，Bcl-2靶点位于线粒体膜上，由于线粒体细胞具有双膜，药物需先通过细胞膜进入细胞后再作用于线粒体膜上。

图2. Bcl-2蛋白信号通路

以片段为基础的药物设计

基于Bcl-2靶点的成药性难度较大的问题，活性先导物的寻找一直是巨大的挑战，直到1997年一种新的药物发现方法的提出，开启了Bcl-2抑制剂开发的全新领域。这种方法就是以片段为基础的药物设计（FBDD），由当时Abbott的研发总监Stephen W. Fesik和他的团队共同提出，并发表在《Nature》上。

FBDD技术的思路就是将靶点的结合口袋一分为二，变成两个片段，寻找能与每个片段相结合，结合能力相对较弱的先导物，将两个相对较弱的结合片段通过化学手段结合在一起，形成高活性配体。这种方法有效解决了Bcl-2靶点的结合位点太大，活性好的小分子先导物不易寻找的难题。

FBDD解决了Bcl-2靶点药物研发的一大难题，在一定程度上成为Venetoclax药物开发成功的关键因素之一。如今该技术已成为药物筛选的主流方式之一，在 Venetoclax之前，BRAF抑制剂Vemurafenib是首个利用FBDD设计的上市药物。

Bcl-2抑制剂Venetoclax研发前奏

Venetoclax是全球首个Bcl-2抑制剂，由AbbVie与基因泰克合作开发。纵观整个研发过程并非一蹴而就，而是研发团队一次次更新对Bcl-2蛋白家族的认识，不断改进化合物结构，优化生物活性，改善剂量剂型，降低药物毒性，最终研发成功。

ABT-737：第一代Bcl-2抑制剂­­

AbbVie还未剥离Abbott时，研发了针对Bcl-xL蛋白，且能发挥出药学特性的小分子化合物ABT-737。《Cell》曾报道，将此化合物插入Bcl-xL立体结构缝隙中，可使其类似于Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。

ABT-737作为第一代抗凋亡Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂，既能阻断Bcl-xL，又能阻断Bcl-2，临床前的生物活性非常好，可迅速诱导小鼠和狗的血小板减少症。但是，这个化合物不能口服，只能通过注射给药，这个成药性缺陷难以改善，最终Abbott并没有继续研发。

ABT-263：终止临床的结局

继ABT-737之后，研发团队又开发出能够口服的小分子抑制剂ABT-263。针对Bcl-2和Bcl-xL两个靶点，该化合物在动物试验中同样表现出非常好的生物活性，能有效消减血液系统中的肿瘤。

但在2006年进入临床试验研究后，ABT-263被发现具有严重的血小板毒性，会急剧减少血小板，严重影响机体凝血功能。基于这个不良反应，虽然Abbott当时立刻采取了补救措施，但依然无济于事，不得不终止临床。

全球首个Bcl-2抑制剂诞生

药物研发的故事发展至此，因Abbott笃定的坚守得以继续发展。每一次深陷失败的幽谷，都是为了更好的迎接成功的璀璨。研发团队并没有因此退出Bcl-2领域的药物研发，通过对ABT-263严重副作用的反思，转换研发思路，选择开发只对Bcl-2单靶点选择性抑制的化合物，Venetoclax因此诞生。

表1. Venetoclax药物基本信息

信息来源：HSMAP

据Evaluate Pharma分析，预计到2020年Venetoclax销售额将达到14亿美元。目前，Venetoclax已获得突破性疗法认定三次，分别为：

2015年4月，单药治疗有17p缺失基因突变患者的CLL；

2016年1月，联合Rituximab用于治疗复发性/难治性CLL；

2016年1月，联合去甲基化药物（HMAs）一线治疗不适合标准诱导治疗（高剂量治疗）的急性髓系白血病（AML）

据笔者不完全统计，除联合用药治疗AML之外，Venetoclax开展的联合用药试验不下10个，针对的适应症包括MM、NHL等。

Venetoclax的成功上市不仅再次补充了AbbVie在肿瘤领域的研发管线，也为Bcl-2靶向药物研发打了一剂强心针，很多公司纷纷摩拳擦掌准备深研或者进入该领域，国内药企率先进入该领域的当属亚盛医药。

表2. Bcl-2在研药物基本信息一览

信息来源：HSMAP

结语

新药研发的战场只有领先才能占据高地，而想要领先就要坚持创新和原研，综合衡量并做出选择之后就是一场与技术拼搏的持久战。Venetoclax的上市为肿瘤治疗开辟了一个全新的治疗领域，为患者提供了新的药物选择和用药手段，同时也增强了国内投资人和药审部门对Bcl-2靶向抑制剂成药性的信心。

参考资料：

http://www.hsmap.com/Home/Target/indexSearch

http://www.xdyyws.com/newsinfo.aspx?id=303

关于火石创造靶点投资追踪系统

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文|木易

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