李懿教授：基于高亲和T细胞受体的精准免疫治疗

2016年9月21日，在由千人杂志举办的“2016精准医疗与未来医疗大会”上，中国科学院广州生物医药与健康研究院、感染与免疫研究中心、国家“千人计划”特聘专家、广东省领军人才李懿教授分享了《基于高亲和T细胞受体的精准免疫治疗》的讲题。下面是火石记者整理的演讲内容：

在疾病早期阶段进行诊断和治疗非常重要，但要把早期诊断做好，很不容易，因为这里还牵涉到很多社会因素。其实在二十多年前我们就提出早期阶段的诊治是解决很多疾病最根本的途径，但是到现在我们依然做得不好。

疾病的治疗情况令人最不满意的就是癌症，到了晚期其愈后非常糟糕。精准医疗不是仅仅针对癌症，但癌症是推动精准医疗发展的一个最大因素。癌症唤起了人们对精准医疗的需求，人们认为只有用精准医疗的方法才能最后解决癌症的问题。

精准免疫治疗的一些信心

T细胞在攻击一个感染细胞的过程中，首先T细胞受体会识别病变细胞呈递出的短肽或者抗原，形成免疫突触，然后释放出一些酶或者颗粒等因子来杀伤细胞，最后将病原细胞清除。

这个过程中最关键的因素就是必须有一个抗原被递呈出来。有些抗原只在癌细胞里面表达，在正常细胞里几乎不表达，这种抗原我们叫癌症特异性抗原，如果我们把这类抗原作为靶标，最终可以将癌细胞清除但不会伤害正常细胞。然而癌细胞可形成一系列的微环境用于抑制机体的正常免疫监控与清除功能；并且癌细胞在体内扩增的过程中形成了高度异质的特性，也给单靶点的治疗带来变数。

在免疫系统里我们如何面对癌症的免疫抑制问题？

在整个免疫突触中最关键的就是它的中心区域，中间有一个T细胞受体，周围有很多其它受体，抗原在不断的刺激T细胞之后，就可完成T细胞的活化和靶细胞的清除过程。

在这个过程当中，癌细胞能采用一系列的逃逸方式，其中最重要的就是癌症的抗原下调。通常普通的T细胞清除癌细胞，在每个免疫突触中要有多个抗原分子被呈递给T细胞，才能够完成这个活化和杀伤的过程，如果癌细胞递呈的抗原下调，T细胞就会耐受，从此以后不再杀死已识别的肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。

针对这种现象我们开发了一种新的技术。正常情况下一个天然的T细胞受体在免疫突触中识别与结合仅一个抗原的时有可能形成耐受，我们把T细胞受体的亲和力提高以后，它就会维持免疫突触更长的时间，并且在这期间T细胞受体有可能快速地重新结合那单一抗原，时间长了，T细胞就像在面对通常情况下识别多个抗原一样，就能被活化并清除靶细胞，我们把这种能快速与抗原结合更长时间的T细胞受体称为高亲和性T细胞受体。通过高亲和性的T细胞受体就可以防止免疫耐受，更有效地拮抗在癌症病人里面形成的免疫抑制，将肿瘤细胞清除。

在实践中怎样利用高亲和性的T细胞受体

研发高亲和性的T细胞受体用于免疫治疗是一个系统工程，在开发中我们能够完全控制受体的结合情况。那么通过高亲和性的T细胞受体我们怎样实现可应用的免疫治疗呢？

在精准医疗的范畴里，我们要对患者进行全面分析。对于我们将要进行的精准免疫治疗，就需要详细分析每一个病人的抗原表达情况，根据分析结果和我们建立的高亲和性T细胞受体库制定治疗方案。这些高亲和性T细胞受体库是通过从正常人或病人体内分离出能够特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体基因建立起来的。

然后我们需要通过我们专有的技术将T细胞受体的亲和力提高，再通过一个病毒载体把这个T细胞受体转染给病人自己的T细胞。病人自己的T细胞表达了高亲和性T细胞受体之后，我们将这些T细胞扩充，然后回输给病人以期达到清除肿瘤细胞的目的。这种被高亲和T细胞受体优化的T细胞，我们称之为高亲和TCR-T细胞。

这个方法已经在美国开展了临床试验，效率可达到80%，其平均无病程进展期是19个月以上。通过分析用相似方法治疗的结果，推断在长期观察后，应该有很多病人的肿瘤都在逐渐消失，最终将处于一种无瘤状态。

除了用细胞的形式来治疗之外，我们也可以把高亲和性的T细胞受体做成水溶性的分子，这个分子一端通过识别肿瘤细胞呈递的抗原来与靶(肿瘤)细胞结合，另一端与病人体内的自身T细胞结合，当肿瘤细胞通过这种分子被T细胞识别后，该T细胞将被活化，我们称这种水溶性的分子为”高亲和T细胞活化芯”（HATac），通过这个HATac分子也可以将肿瘤细胞清除。这个方法也已进入了治疗晚期黑色素瘤的临床试验，效果也相当好。而且像HATac这样的水溶性分子已被产业界认定为更有发展前景的治疗。

在精准免疫治疗中，TCR-T和被HATac靶向活化的T细胞是完全特异的。根据目前肿瘤治疗中出现的抗原扩散现象，我们推测HATac对于表达特异性抗原的高度异质肿瘤是有效的，一旦T细胞被活化将具有非常强的活力，它会持续地寻找肿瘤细胞，只需要锁定一个靶点，就可以最终将全部异质的肿瘤清除。

通过精准免疫治疗我们如何清除异质的肿瘤？

肿瘤基本上都是异质的，肿瘤组织里的不同细胞将表达许多不同的抗原，而且可处于不同的表达阶段。因此有一重要的问题就是，一般我们只特异性地靶定其中部分细胞的一个抗原，那其他不表达被靶定抗原的肿瘤细胞将怎样被清除呢？再加上肿瘤微环境中有很多调节性的T细胞和骨髓来源的抑制性细胞，致使病人体内的T细胞被抑制或驯化，对肿瘤细胞将不会产生攻击效应，而且对其耐受。

可是在这种情况之下，我们已初步发现当引入一个高亲和性的T细胞活化芯能促使杀伤性T细胞拮抗调节性T细胞的抑制作用，因此推测T细胞活化芯能最后在机体里特异性地靶定肿瘤细胞并活化杀伤性T细胞将肿瘤细胞清除。在整个清除过程中，它促进了抗原的递呈，造成了抗原性信号的扩散，这时就会激活一系列不同的T细胞，内源性的抗原特异性T细胞的集聚开始剧增，一致对抗异质的细胞，最后完全拮抗肿瘤细胞的免疫抑制，直至将肿瘤完全清除。当然这个过程还需要进一步地证明。

高亲和性T细胞受体是我们所开展的TCR-T的核心技术，它确实可以控制肿瘤，最后清除癌细胞。如果我们将来结合其它手段，有可能提高肿瘤的治愈率。我们现在对肿瘤开始讲治愈而不仅仅是延长生存期，而确实有初步的数据证明高亲和性的T细胞活化芯可以拮抗肿瘤微环境中的免疫抑制。癌细胞是每个人都有的细胞，它主要表现为正常细胞的突变，且仍然保留了正常细胞很多的特性，这就是癌细胞和病毒侵染的细胞完全不一样的地方，也是最主要的一点。所以我们认为结合精准医学，通过精准免疫治疗完全有可能在不久的将来治愈大部分的癌症。

本文由火石创造记者根据“2016精准医疗与未来医疗大会”上嘉宾演讲内容整理而成，已与嘉宾确认，不代表火石立场。

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